Ketamine-onderzoek: de stand van de wetenschap

Van anestheticum tot psychiatrisch onderzoeksmiddel

Ketamine werd in 1962 gesynthetiseerd en in 1970 goedgekeurd als anestheticum. Het stond tientallen jaren bekend als een veilig en effectief narcosemiddel, veel gebruikt in noodsituaties, bij kinderen en in gebieden met beperkte medische voorzieningen. De wending naar psychiatrisch onderzoek begon in 2000, toen Robert Berman en collega's aan Yale University een kleine studie publiceerden die liet zien dat een lage dosis ketamine depressieve symptomen snel kon verminderen. Dat was het begin van een nieuw onderzoeksveld.

Sindsdien zijn er honderden studies verschenen over ketamine bij depressie, pijn, PTSS, angststoornissen en andere aandoeningen. Maar niet alle studies wegen even zwaar. Om het onderzoekslandschap te begrijpen, helpt het om te weten hoe wetenschappelijk bewijs wordt opgebouwd en beoordeeld.

Hoe werkt wetenschappelijk bewijs?

Wetenschappelijk onderzoek naar geneesmiddelen volgt een vaste opbouw, van vroege laboratoriumstudies tot grote klinische trials. Het is nuttig om deze opbouw te kennen, omdat het helpt bij het inschatten van hoe sterk het bewijs voor een bepaalde toepassing is.

Preklinisch onderzoek vindt plaats in het laboratorium: celstudies en dierproeven. Bij ketamine heeft preklinisch onderzoek veel opgeleverd over het werkingsmechanisme, zoals de rol van NMDA-receptoren, glutamaat en BDNF bij het antidepressieve effect. Deze bevindingen vormen de basis, maar resultaten bij dieren vertalen zich niet altijd naar mensen.

Fase 1-studies testen de veiligheid en verdraagbaarheid bij een klein aantal gezonde vrijwilligers. Fase 2-studies onderzoeken of het middel werkt bij patienten met de beoogde aandoening, in een kleinere groep (tientallen tot honderden). Fase 3-studies zijn grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (RCTs) die het middel vergelijken met een placebo of bestaande behandeling bij honderden tot duizenden deelnemers. Pas na positieve fase 3-resultaten kan een middel worden goedgekeurd.

Meta-analyses combineren de resultaten van meerdere studies om een overkoepelend beeld te geven. Ze wegen mee hoeveel deelnemers er waren, hoe goed de studies waren opgezet en hoe consistent de resultaten zijn.

De sleutelstudies bij depressie

Het meeste onderzoek naar ketamine is gedaan bij depressie, en dan specifiek bij therapieresistente depressie: depressie die niet voldoende reageert op twee of meer antidepressiva.

De studie van Berman et al. (2000) aan Yale was de eerste die een antidepressief effect van intraveneuze ketamine aantoonde bij zeven depressieve patienten. Het was een kleine studie, maar de snelheid van het effect (binnen uren) was ongekend in de psychiatrie en trok de aandacht van onderzoekers wereldwijd.

Zarate et al. (2006) aan het National Institute of Mental Health (NIMH) bevestigden dit in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met 18 patienten. Binnen 24 uur na een enkele ketamine-infusie had 71% van de deelnemers een significante afname van depressieve klachten, tegenover 0% in de placebogroep. Het effect was overtuigend, maar de studie was klein en de blindering was problematisch: veel deelnemers konden raden of ze ketamine of placebo hadden gekregen.

Murrough et al. (2013) aan de Icahn School of Medicine at Mount Sinai voerden een grotere studie uit met 73 patienten. Ze gebruikten midazolam als actieve placebo, wat de blindering verbeterde. Ketamine was superieur aan midazolam na 24 uur, met een responspercentage van 64% versus 28%.

In de jaren daarna volgden meer studies en uiteindelijk meerdere meta-analyses. Een meta-analyse van Kishimoto et al. (2016), gepubliceerd in Psychological Medicine, omvatte negen gerandomiseerde studies en concludeerde dat een enkele ketamine-infusie een snel antidepressief effect had, maar dat dit effect meestal binnen een tot twee weken verdween.

Esketamine: de weg naar goedkeuring

Parallel aan het onderzoek naar racemisch ketamine (de volledige molecule) ontwikkelde farmaceutisch bedrijf Janssen een neusspray met esketamine, de S-enantiomeer van ketamine. Esketamine heeft een hogere affiniteit voor de NMDA-receptor dan het R-enantiomeer.

De fase 3-studies voor esketamine (Spravato) omvatten meerdere grote trials. De TRANSFORM-studies onderzochten esketamine in combinatie met een nieuw gestart antidepressivum bij therapieresistente depressie. De resultaten waren gemengd: twee van de drie kortetermijnstudies lieten een statistisch significant verschil zien ten opzichte van placebo, een niet. Een langetermijnstudie (SUSTAIN-1) liet zien dat doorgaan met esketamine het risico op terugval verminderde.

Op basis van het totaal aan bewijs keurde de FDA esketamine in 2019 goed, gevolgd door het EMA. De goedkeuring was niet oncontroversieel: sommige onderzoekers vonden het bewijs onvoldoende overtuigend gezien de gemengde resultaten en de hoge kosten. In Nederland is Spravato beschikbaar maar wordt het niet door alle zorgverzekeraars vergoed.

Nederlands onderzoek

Nederland speelt een actieve rol in het ketamine-onderzoek. Aan het UMCG (Universitair Medisch Centrum Groningen) is onderzoek gedaan naar ketamine bij therapieresistente depressie in een klinische setting. Onderzoekers daar hebben gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van herhaalde ketamine-infusies en naar voorspellers van wie goed reageert op de behandeling.

Het Amsterdam UMC heeft onderzoek gedaan naar de neurobiologische effecten van ketamine, onder andere met beeldvormend hersenonderzoek (fMRI). Deze studies helpen te begrijpen welke hersengebieden betrokken zijn bij het antidepressieve effect en waarom sommige mensen beter reageren dan anderen.

Via ZonMw worden onderzoeksprojecten gefinancierd die zich richten op psychedelica in de psychiatrie, waaronder ketamine. Het Nederlandse onderzoeksveld is relatief klein maar actief, met samenwerkingen tussen meerdere universitaire centra.

Onderzoek bij andere aandoeningen

Hoewel depressie het best onderzochte toepassingsgebied is, wordt ketamine ook onderzocht bij andere aandoeningen.

Bij chronische pijn heeft ketamine een langere geschiedenis. Het wordt al decennia gebruikt als analgeticum, zowel peri-operatief als bij chronische pijnsyndromen. Een Cochrane-review uit 2019 concludeerde dat er beperkt bewijs is voor het gebruik van ketamine-infusies bij chronische pijn, maar dat de kwaliteit van de studies over het algemeen laag was.

Bij PTSS zijn er kleinere studies die wijzen op een snel effect, maar het bewijs is beperkter dan bij depressie. De studies van Feder et al. (2014, 2021) aan Mount Sinai lieten snelle symptoomvermindering zien, maar met kleine aantallen deelnemers en beperkte follow-up.

Bij bipolaire depressie zijn er aanwijzingen dat ketamine ook een antidepressief effect kan hebben, maar met extra voorzichtigheid vanwege het risico op het uitlokken van een manie. De studies zijn kleiner en het bewijs is minder sterk dan bij unipolaire depressie.

Bij suïcidaliteit is er groeiend bewijs dat ketamine een snelle afname van suïcidale gedachten kan bewerkstelligen. Dit is klinisch relevant omdat bestaande behandelingen weken nodig hebben. Maar de duur van dit effect is kort en de klinische implicaties zijn nog niet volledig uitgewerkt.

Wat weten we nog niet?

Ondanks de groeiende hoeveelheid onderzoek blijven er fundamentele vragen onbeantwoord.

Langetermijneffecten zijn onvoldoende onderzocht. De meeste studies volgen deelnemers weken tot maanden, niet jaren. Wat er gebeurt bij langdurig herhaald gebruik van ketamine als antidepressivum, in termen van effectiviteit, tolerantie, cognitieve effecten en orgaanschade, is niet goed in kaart gebracht.

Wie reageert het best? Niet iedereen reageert op ketamine. Naar schatting 50 tot 70% van de patienten met therapieresistente depressie heeft een respons op een eerste infusie, maar dat betekent ook dat 30 tot 50% niet of onvoldoende reageert. Onderzoekers proberen biomarkers te vinden die voorspellen wie baat heeft bij de behandeling, maar dat is tot nu toe niet gelukt.

Het optimale behandelschema is onduidelijk. Hoe vaak moet ketamine worden toegediend? Hoe lang moet een behandeling duren? Wat is de rol van onderhoudsdoseringen? Hierover bestaat geen consensus en de praktijk loopt uiteen.

Het werkingsmechanisme wordt steeds beter begrepen, maar er zijn nog veel onduidelijkheden. De NMDA-hypothese is dominant, maar er zijn aanwijzingen dat ook andere receptorsystemen, zoals het opioidsysteem, een rol spelen. Een studie van Williams et al. (2018) suggereerde dat het antidepressieve effect van ketamine deels via het opioidsysteem verloopt, wat belangrijke implicaties zou hebben voor het verslavingsrisico.

Hoe lees je ketamine-onderzoek kritisch?

Er verschijnen regelmatig nieuwsberichten over ketamine-onderzoek, en de koppen zijn vaak enthousiaster dan de data rechtvaardigen. Een paar vuistregels helpen bij het beoordelen van claims.

Let op de grootte van de studie. Een studie met 20 deelnemers kan interessant zijn, maar kan geen definitieve conclusies opleveren. Hoe groter de studie, hoe betrouwbaarder de resultaten.

Let op het studieontwerp. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie is sterker bewijs dan een open-label studie (waarbij iedereen weet wat ze krijgen) of een case report (een beschrijving van een enkele patient).

Let op de vergelijkingsgroep. Wordt ketamine vergeleken met een placebo, met een actieve controle of met een bestaande behandeling? De keuze van de vergelijkingsgroep beïnvloedt de uitkomsten sterk.

Let op wie de studie heeft gefinancierd. Studies gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet per definitie onbetrouwbaar, maar het is een factor om mee te wegen, zeker als de resultaten direct commercieel belang dienen.

Let op de effectgrootte en klinische relevantie. Een statistisch significant resultaat is niet hetzelfde als een klinisch betekenisvol resultaat. Een klein verschil op een depressieschaal kan statistisch significant zijn maar weinig verschil maken in het dagelijks leven van een patient.

Toekomstrichtingen

Het ketamine-onderzoek beweegt in meerdere richtingen. Er wordt gewerkt aan orale formuleringen die toediening eenvoudiger en goedkoper maken. Er lopen studies naar combinatietherapie, waarbij ketamine wordt gecombineerd met psychotherapie om het effect te versterken en te verlengen. En er is fundamenteel onderzoek naar nieuwe moleculen die het antidepressieve effect van ketamine nabootsen maar met minder bijwerkingen en minder verslavingspotentieel.

In Nederland wordt de ontwikkeling gevolgd door onder andere het Zorginstituut Nederland en de beroepsverenigingen van psychiaters. Of en hoe ketamine een breder beschikbare behandeling wordt, hangt af van de resultaten van lopend onderzoek en de besluitvorming over vergoeding en richtlijnen.