Ketamine in de pijnbestrijding: van operatiekamer tot chronische pijn

Een middel met een lange medische geschiedenis

Ketamine werd in 1962 voor het eerst gesynthetiseerd door Calvin Stevens in de laboratoria van Parke-Davis. In 1966 werd het gepatenteerd als anestheticum en al snel daarna ingezet in de klinische praktijk. Het werd veel gebruikt tijdens de Vietnamoorlog als veldbedoving, omdat het een groot veiligheidsvoordeel had ten opzichte van andere narcosemiddelen: het onderdrukt de ademhaling veel minder.

Sindsdien staat ketamine op de Essentiële Medicijnenlijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Het wordt wereldwijd gebruikt als anestheticum, vooral in situaties waar geavanceerde monitoringapparatuur niet beschikbaar is, bij kinderen en bij patiënten bij wie traditionele narcosemiddelen riskant zijn.

Maar de medische interesse in ketamine is de afgelopen twintig jaar verschoven. Naast het gebruik als anestheticum en de toepassing bij depressie (die in een apart artikel wordt besproken) is er groeiende aandacht voor ketamine in de pijnbestrijding, specifiek bij chronische pijn die niet reageert op standaardbehandelingen.

Hoe ketamine pijn remt: het NMDA-mechanisme

Om te begrijpen waarom ketamine bij pijnbestrijding wordt ingezet, is het nodig om te weten hoe pijnsignalen in het zenuwstelsel werken. Bij acute pijn stuurt een zenuw een signaal van de plek van de beschadiging naar het ruggenmerg en de hersenen. Dat signaal wordt doorgegeven via verschillende receptoren en neurotransmitters.

Een van die receptoren is de NMDA-receptor. Deze receptor speelt een rol bij het doorgeven en versterken van pijnsignalen. Bij chronische pijn raakt het NMDA-systeem overactief: het zenuwstelsel versterkt pijnsignalen, ook als de oorspronkelijke bron van de pijn al genezen is. Dit heet centrale sensitisatie. Het zenuwstelsel zit als het ware vastgelopen in een staat van verhoogde pijngevoeligheid.

Ketamine blokkeert de NMDA-receptor. Daardoor kan het de versterking van pijnsignalen onderbreken. Dit werkt anders dan gewone pijnstillers zoals paracetamol, NSAID's of opiaten. Die middelen remmen pijnsignalen op een ander niveau. Ketamine grijpt in op het mechanisme dat pijn in stand houdt, waardoor het potentieel heeft bij pijnvormen waarbij het zenuwstelsel zelf onderdeel van het probleem is geworden.

Sub-anesthetische dosering: een andere toepassing

Bij pijnbestrijding wordt ketamine in veel lagere doseringen gebruikt dan bij anesthesie. Deze sub-anesthetische doseringen zijn voldoende om de NMDA-receptoren te beïnvloeden, maar niet hoog genoeg om bewustzijnsverlies te veroorzaken. De patiënt is wakker, hoewel dissociatieve bijwerkingen kunnen optreden.

Niesters et al. (2014) publiceerden in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) een overzicht van de toepassing van sub-anesthetisch ketamine bij chronische pijn. Zij beschreven dat ketamine het meest veelbelovend lijkt bij pijncondities waarbij centrale sensitisatie een rol speelt, zoals neuropathische pijn en het complex regionaal pijnsyndroom (CRPS).

Complex regionaal pijnsyndroom (CRPS)

CRPS is een chronische pijnaandoening die meestal ontstaat na een letsel of operatie. De pijn is veel heviger en langduriger dan je zou verwachten op basis van de oorspronkelijke schade. De aangedane ledemaat kan rood, gezwollen en overgevoelig zijn. Zelfs een lichte aanraking of een windvlaag kan extreme pijn veroorzaken.

CRPS is moeilijk te behandelen. Standaard pijnstillers, fysiotherapie en zenuwblokkades helpen bij een deel van de patiënten, maar veel mensen houden ernstige klachten. Ketamine-infuus wordt in sommige pijnklinieken ingezet als de standaardbehandelingen onvoldoende werken.

De resultaten zijn wisselend. Sommige studies rapporteren een duidelijke pijnvermindering die weken tot maanden aanhoudt na een serie ketamine-infusen. Andere studies vinden geen significant verschil met placebo. Het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG) heeft meerdere malen bericht over de toepassing van ketamine bij CRPS, met de conclusie dat het bewijs veelbelovend maar nog onvoldoende is om het als standaardbehandeling te beschouwen.

Neuropathische pijn

Neuropathische pijn is pijn die veroorzaakt wordt door schade aan het zenuwstelsel zelf. Voorbeelden zijn pijn na gordelroos (postherpetische neuralgie), diabetische neuropathie en pijn na een ruggenmergletsel. Bij deze pijnvormen zijn de zenuwen zelf beschadigd en sturen ze foutieve pijnsignalen.

Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt dat ketamine bij neuropathische pijn soms wordt ingezet als aanvulling op andere behandelingen. De toepassing is off-label, wat betekent dat ketamine hier niet officieel voor is geregistreerd, maar dat artsen het op basis van de beschikbare literatuur en klinische ervaring wel voorschrijven.

De resultaten bij neuropathische pijn zijn vergelijkbaar met die bij CRPS: sommige patiënten ervaren duidelijke verbetering, terwijl het bij anderen weinig of niets doet. Er zijn aanwijzingen dat ketamine met name helpt bij patiënten bij wie centrale sensitisatie een prominente rol speelt. Het vooraf voorspellen wie wel en wie niet zal reageren, is op dit moment nog niet goed mogelijk.

Ketamine versus andere pijnstillers

Het is nuttig om ketamine te vergelijken met andere pijnstillers om de rol ervan in perspectief te plaatsen:

• Paracetamol en NSAID's (ibuprofen, naproxen): eerstelijns pijnstillers. Werken bij milde tot matige pijn. Geen effect op centrale sensitisatie
• Opioïden (morfine, oxycodon): sterke pijnstillers. Werken via het opioïde systeem. Effectief bij acute pijn, maar bij chronisch gebruik risico op verslaving, tolerantie en hyperalgesie (verergering van pijn)
• Anti-epileptica (gabapentine, pregabaline): worden voorgeschreven bij neuropathische pijn. Dempen de overactiviteit van het zenuwstelsel, maar werken via andere receptoren dan ketamine
• Antidepressiva (amitriptyline, duloxetine): worden ook ingezet bij chronische pijn. Werken via serotonine en noradrenaline, niet via NMDA
• Ketamine: werkt via NMDA-receptorblokkade. Grijpt aan op een mechanisme dat andere pijnstillers niet bereiken. Wordt ingezet als bovenstaande middelen onvoldoende werken

Ketamine is in de pijnbestrijding geen eerstelijns, geen tweedelijns en vaak zelfs geen derdelijns middel. Het wordt overwogen als andere opties zijn uitgeput. Dat heeft te maken met de bijwerkingen (dissociatie, bloeddrukstijging, misselijkheid), het ontbreken van langetermijngegevens, en de noodzaak van toediening onder medisch toezicht.

Huidig onderzoek en beperkingen

Het onderzoek naar ketamine bij pijnbestrijding bevindt zich in een fase waarin er veelbelovende aanwijzingen zijn, maar waarin de bewijskracht nog onvoldoende is voor brede implementatie. De voornaamste beperkingen in het huidige bewijs:

• Veel studies zijn klein en niet dubbelblind gecontroleerd
• De optimale dosering en het optimale schema zijn niet vastgesteld
• Langetermijneffecten van herhaalde sub-anesthetische ketamine bij pijnpatiënten zijn nauwelijks onderzocht
• Het is onduidelijk welke patiënten het meest baat hebben, wat patiëntselectie bemoeilijkt
• De placebo-respons bij pijnstudies is hoog, wat het moeilijk maakt om het echte effect van ketamine te isoleren

In Nederland wordt ketamine bij pijnbestrijding toegepast in een beperkt aantal gespecialiseerde pijnklinieken, meestal in academische ziekenhuizen. Het LUMC heeft op dit gebied een voortrekkersrol. De toepassing is altijd off-label en vindt plaats na uitgebreide afweging door een pijnspecialist.

Geen wondermiddel, wel een aanvulling

Ketamine is geen wondermiddel tegen pijn. Bij veel patiënten werkt het onvoldoende of niet. Bij degenen bij wie het wel werkt, is het effect vaak tijdelijk en zijn herhaalde behandelingen nodig. De bijwerkingen zijn niet verwaarloosbaar en de behandeling vereist altijd medisch toezicht.

Tegelijkertijd biedt ketamine iets wat andere pijnstillers niet doen: een aangrijpingspunt op het NMDA-systeem dat betrokken is bij de instandhouding van chronische pijn. Voor een selecte groep patiënten kan dat het verschil maken. Maar die afweging kan alleen worden gemaakt door een behandelaar die het volledige beeld kent.