Ketamine en neuroplasticiteit: hoe het de hersenen verandert

Neuroplasticiteit: wat je hersenen kunnen veranderen

Neuroplasticiteit is het vermogen van de hersenen om zich aan te passen. Dat gebeurt op meerdere niveaus: zenuwcellen kunnen nieuwe verbindingen (synapsen) vormen, bestaande verbindingen versterken of verzwakken, en in sommige hersengebieden kunnen zelfs nieuwe zenuwcellen ontstaan. Dit proces is de basis van leren, geheugen en herstel na schade.

Lang werd gedacht dat de hersenen na de kindertijd grotendeels vast lagen. We weten nu dat dat niet klopt. Volwassen hersenen blijven plastisch, al neemt die plasticiteit met de leeftijd af. Maar bij bepaalde psychiatrische aandoeningen, en dan met name bij langdurige depressie, lijkt de neuroplasticiteit extra verminderd te zijn. De hersenen raken als het ware vast in patronen die de ziekte in stand houden. Dat gegeven vormt de achtergrond van het onderzoek naar ketamine en neuroplasticiteit.

Wat er mis gaat bij depressie

Bij mensen met langdurige of therapieresistente depressie zijn er meetbare veranderingen in de hersenen. Beeldvormend onderzoek (MRI) laat zien dat de prefrontale cortex, het hersengebied dat betrokken is bij planning, besluitvorming en emotieregulatie, kleiner kan zijn en minder actief functioneert. Er is ook een afname van synaptische verbindingen in dit gebied.

Op moleculair niveau speelt het eiwit brain-derived neurotrophic factor (BDNF) een centrale rol. BDNF is een groeifactor die de gezondheid en groei van zenuwcellen ondersteunt. Bij mensen met depressie zijn de BDNF-niveaus in het bloed vaak verlaagd, en bij post-mortem onderzoek zijn er lagere BDNF-niveaus gevonden in de prefrontale cortex. Klassieke antidepressiva (SSRI's en SNRI's) verhogen de BDNF-niveaus geleidelijk, maar dat duurt weken, wat overeenkomt met de vertraging in klinisch effect die deze medicijnen kenmerkt.

Een ander molecuul dat een rol speelt is mTOR (mechanistic target of rapamycin), een eiwit dat betrokken is bij de aanmaak van nieuwe eiwitten in synapsen. mTOR fungeert als een soort schakelaar: als het geactiveerd wordt, start het de productie van eiwitten die nodig zijn voor synapsvorming. Bij depressie lijkt dit systeem minder actief te zijn.

Hoe ketamine ingrijpt: de glutamaat-cascade

Ketamine werkt fundamenteel anders dan klassieke antidepressiva. In plaats van het serotoninesysteem aan te pakken, grijpt het in op het glutamaatsysteem, het belangrijkste activerende neurotransmittersysteem in de hersenen.

Het begint met de blokkade van NMDA-receptoren. Ketamine blokkeert deze receptoren, specifiek op een bepaald type interneuron (GABAerge interneuronen) in de prefrontale cortex. Normaal remmen deze interneuronen de activiteit van omliggende zenuwcellen. Door de remming tijdelijk op te heffen, ontstaat er een korte golf van glutamaatafgifte. Dit wordt soms de "glutamaat-burst" genoemd.

Die glutamaat-burst activeert vervolgens AMPA-receptoren op nabijgelegen zenuwcellen. De activatie van AMPA-receptoren leidt tot een keten van intracellulaire signalen die uiteindelijk het mTOR-pad activeren. mTOR zet de productie van synaptische eiwitten in gang, waaronder BDNF. Het resultaat is de vorming van nieuwe synaptische verbindingen, een proces dat synaptogenese wordt genoemd.

Dit proces verloopt snel. In dieronderzoek is aangetoond dat nieuwe synapsen al binnen 24 uur na een enkele ketaminedosis meetbaar zijn in de prefrontale cortex. Dat komt overeen met de snelheid van het antidepressieve effect bij mensen. De studie van Li et al. (2010), gepubliceerd in Science, was een van de eerste die dit mechanisme in detail beschreef bij ratten.

BDNF: de sleutelrol van een groeifactor

BDNF verdient extra aandacht omdat het een centrale schakel lijkt te zijn in het antidepressieve effect van ketamine. BDNF ondersteunt niet alleen de vorming van nieuwe synapsen, maar ook het onderhoud en de versterking van bestaande verbindingen. Het is een soort voeding voor zenuwcellen.

Dieronderzoek laat zien dat het blokkeren van BDNF-signalering het antidepressieve effect van ketamine opheft. Met andere woorden: zonder BDNF lijkt ketamine niet te werken tegen depressie, althans in diermodellen. Bij mensen is het bewijs indirect: ketamine-infusies leiden tot verhoogde BDNF-niveaus in het bloed, en deze verhoging correleert in sommige studies met klinische verbetering.

Er is een genetische component die hier meespeelt. Het Val66Met-polymorfisme in het BDNF-gen is een veelvoorkomende genetische variant die de afgifte van BDNF beinvloedt. Mensen met de Met-variant maken minder effectief BDNF aan. In sommige studies reageren mensen met deze variant minder goed op ketamine, al zijn de resultaten niet eenduidig. Dit is een van de mogelijke verklaringen waarom niet iedereen op ketamine reageert.

Het venster van neuroplasticiteit

Een van de meest besproken concepten in het ketamine-onderzoek is het zogenoemde venster van neuroplasticiteit. Het idee is dat ketamine een tijdelijke periode van verhoogde plasticiteit opent in de hersenen, waarin de hersenen ontvankelijker zijn voor verandering en leren. Dit venster zou ruwweg 24 tot 72 uur na toediening het sterkst zijn, hoewel de exacte timing onzeker is.

De klinische implicatie van dit venster is dat het een kans biedt om psychotherapie effectiever te maken. Als de hersenen tijdelijk plastischer zijn, zouden nieuwe inzichten, gedragsveranderingen en emotionele verwerking makkelijker kunnen worden geïntegreerd. Dit is de rationale achter ketamine-ondersteunde psychotherapie (KAP: ketamine-assisted psychotherapy), waarbij therapeutische sessies worden gepland rond het moment van verhoogde plasticiteit.

Het bewijs voor deze benadering groeit, maar is nog beperkt. Een studie van Wilkinson et al. (2021) onderzocht de combinatie van ketamine met cognitieve gedragstherapie en vond aanwijzingen dat de combinatie het effect van ketamine langer liet aanhouden. Maar grote, goed gecontroleerde studies ontbreken nog.

De keerzijde: neuroplasticiteit is niet altijd positief

Het is verleidelijk om neuroplasticiteit als iets puur positiefs te zien. Meer plasticiteit, meer herstel, betere hersenen. Maar de werkelijkheid is genuanceerder.

Neuroplasticiteit werkt in twee richtingen. Dezelfde processen die nieuwe, gezonde verbindingen vormen, kunnen ook maladaptieve patronen versterken. Verslaving is daar een voorbeeld van: drugsgebruik verandert de hersenconnectiviteit op manieren die het verlangen naar de drug versterken. Bij ketamine speelt dit mee: herhaald recreatief gebruik kan leiden tot veranderingen in het beloningssysteem die problematisch gebruik in stand houden.

Bovendien is er een verschil tussen wat er op synaptisch niveau gebeurt en wat dat klinisch betekent. Het feit dat ketamine nieuwe synapsen vormt, betekent niet automatisch dat die synapsen "goede" verbindingen zijn die depressie bestrijden. De relatie tussen synaptische veranderingen en klinische verbetering is waarschijnlijk complexer dan een simpel meer-is-beter-model suggereert.

Chronisch gebruik en hersenveranderingen

Er is een groot verschil tussen de effecten van een enkele lage dosis ketamine in een klinische setting en herhaald gebruik van hogere doseringen. Bij chronisch recreatief gebruik laten beeldvormende studies juist een afname van grijze stof zien in bepaalde hersengebieden, waaronder de frontale cortex. Studies bij langdurige gebruikers tonen ook cognitieve achteruitgang aan, met name op het gebied van werkgeheugen, aandacht en executieve functies.

Dit paradoxale beeld, een enkele dosis bevordert plasticiteit terwijl chronisch gebruik de hersenen kan beschadigen, benadrukt het belang van dosering, frequentie en context. De neuroplastische effecten die onderzoekers beschrijven, zijn specifiek waargenomen bij lage, gecontroleerde doseringen. Ze kunnen niet worden doorgetrokken naar recreatief gebruik.

Combinatie met therapie: de praktische implicatie

De theorie over het neuroplasticiteitsvenster heeft geleid tot een groeiende interesse in het combineren van ketamine met psychotherapie. Het idee is eenvoudig: als ketamine de hersenen tijdelijk ontvankelijker maakt voor verandering, gebruik dan dat moment om therapeutisch te werken.

In de praktijk kan dat er zo uitzien: een patient krijgt een ketamine-infuus of esketamine-neusspray, en in de uren of dagen daarna volgt een gerichte therapiesessie. De therapie richt zich op het doorbreken van negatieve denkpatronen, het verwerken van emoties of het opbouwen van nieuwe copingstrategieen.

Klinieken die ketamine aanbieden, combineren dit steeds vaker met psychotherapeutische ondersteuning. Er is echter nog geen gestandaardiseerd protocol en de evidence base is beperkt. De grote vraag blijft: levert de combinatie daadwerkelijk betere langetermijnresultaten op dan ketamine alleen? Studies die dat aantonen, worden verwacht maar zijn er op dit moment nog niet in voldoende mate.

Wat weten we en wat niet?

Het bewijs voor het neuroplastische effect van ketamine is sterk op preklinisch niveau: dieronderzoek laat consistent zien dat ketamine BDNF verhoogt, mTOR activeert en synapsvorming stimuleert. Bij mensen is het bewijs minder direct: we zien verhoogde BDNF-niveaus in het bloed en veranderingen op hersenscans, maar de vertaling van synaptisch niveau naar klinisch herstel is nog niet volledig begrepen.

Wat we niet weten, is minstens zo relevant. Hoe lang houden de synaptische veranderingen aan? Zijn ze omkeerbaar? Is het neuroplastische effect de enige verklaring voor het antidepressieve effect, of spelen er ook andere mechanismen mee? En hoe kunnen we het neuroplasticiteitsvenster optimaal benutten in de klinische praktijk?

Het antwoord op die vragen wordt de komende jaren gezocht in lopend onderzoek. Tot die tijd is het verstandig om de neuroplasticiteitsclaims met voorzichtigheid te interpreteren: het is een veelbelovend mechanisme, maar geen bewezen verklaring voor alles wat ketamine doet.