Angststoornissen en de grenzen van huidige behandelingen
Angststoornissen behoren tot de meest voorkomende psychische aandoeningen in Nederland. Volgens het Trimbos-instituut heeft ongeveer 10 procent van de volwassen Nederlanders op enig moment in hun leven te maken met een angststoornis. Dit omvat verschillende vormen: gegeneraliseerde angststoornis (GAD), sociale angststoornis, paniekstoornis, specifieke fobieën en agorafobie.
De standaardbehandelingen voor angststoornissen zijn goed onderzocht. Cognitieve gedragstherapie (CGT) is de eerste keuze, vaak in combinatie met medicatie zoals SSRI's of SNRI's. Deze behandelingen zijn effectief bij een aanzienlijk deel van de patiënten, maar niet bij iedereen. Naar schatting houdt 30 tot 40 procent van de mensen met een angststoornis na behandeling nog steeds aanzienlijke klachten. Bovendien duren SSRI's en SNRI's weken tot maanden voordat ze volledig werken. Die wachttijd kan voor mensen met ernstige angstklachten moeilijk te verdragen zijn.
Dit is de achtergrond waartegen onderzoekers zijn gaan kijken naar ketamine. Het snelwerkende effect dat bij depressie was waargenomen, deed de vraag rijzen: zou ketamine ook snel angstklachten kunnen verminderen?
De studie van Glue et al. (2017)
Een van de eerste gerichte studies naar ketamine bij angststoornissen werd gepubliceerd door Paul Glue en collega's in 2017. Zij onderzochten het effect van een eenmalige subcutane injectie van ketamine bij 12 patiënten met therapieresistente gegeneraliseerde angststoornis (GAD) of sociale angststoornis. De deelnemers hadden eerder niet voldoende gereageerd op ten minste twee andere behandelingen.
De onderzoekers testten verschillende hoeveelheden ketamine en vergeleken de effecten met een placebo. De resultaten lieten zien dat ketamine bij sommige deelnemers een snelle afname van angstsymptomen veroorzaakte, meetbaar binnen enkele uren na toediening. Het effect was het sterkst bij de hogere hoeveelheden. Bij een deel van de deelnemers hield het effect een tot twee weken aan.
De beperkingen van deze studie waren echter aanzienlijk. Het ging om slechts 12 deelnemers, er was geen echte controlegroep (het was een dosis-escalatiestudie), en de follow-up was kort. De onderzoekers benadrukten zelf dat dit een verkennende studie was, bedoeld om te bepalen of verder onderzoek zinvol zou zijn, niet om een behandeleffect te bewijzen.
De studie van Taylor et al. (2018)
Een jaar later publiceerden Jerome Taylor en collega's een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar ketamine bij sociale angststoornis. Dit was methodologisch sterker opgezet dan de Glue-studie. Deelnemers kregen ofwel een eenmalige intraveneuze ketamine-infusie ofwel een placebo-infusie met midazolam (een benzodiazepine dat als actief placebo diende).
De resultaten waren gemengd. Ketamine liet geen statistisch significant verschil zien ten opzichte van het actieve placebo op de primaire uitkomstmaat (angstvermindering gemeten met een gestandaardiseerde vragenlijst). Op sommige secundaire uitkomstmaten waren er wel aanwijzingen voor een effect, maar deze waren niet eenduidig.
De auteurs concludeerden dat hun studie onvoldoende bewijs leverde om ketamine als behandeling voor sociale angststoornis te ondersteunen. Ze wezen op de kleine steekproef (18 deelnemers) en de mogelijkheid dat het actieve placebo (midazolam) een eigen angstdempend effect had, waardoor het verschil met ketamine kleiner werd.
Het glutamaat-GABA mechanisme bij angst
Om te begrijpen waarom onderzoekers denken dat ketamine bij angst zou kunnen werken, is het nuttig om te kijken naar de theorie achter de studies. In de hersenen bestaan twee grote signaalstofssystemen die in balans met elkaar werken: het glutamaatsysteem (opwindend, activerend) en het GABA-systeem (remmend, kalmerend).
Bij angststoornissen lijkt deze balans verstoord te zijn. Er zijn aanwijzingen uit beeldvormend hersenonderzoek dat bij mensen met GAD en sociale angst het glutamaatsysteem overactief is in bepaalde hersengebieden, terwijl het GABA-systeem onvoldoende remt. Dit zou bijdragen aan de voortdurende staat van alertheid en spanning die kenmerkend is voor angststoornissen.
Ketamine grijpt in op het glutamaatsysteem door NMDA-receptoren te blokkeren. De theorie is dat deze blokkade de overactiviteit van het glutamaatsysteem tijdelijk kan onderdrukken, wat de balans zou herstellen. Daarnaast stimuleert ketamine de afgifte van BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), wat de vorming van nieuwe neurale verbindingen bevordert. Deze nieuwe verbindingen zouden kunnen helpen om angstpatronen te doorbreken.
De huidige angstmedicatie werkt grotendeels via andere mechanismen. SSRI's en SNRI's beïnvloeden serotonine en noradrenaline. Benzodiazepinen versterken het GABA-systeem. Ketamine zou dus via een geheel ander pad werken, wat het in theorie interessant maakt als aanvulling bij mensen die niet op de bestaande middelen reageren.
Vergelijking met huidige angstbehandelingen
Het is zinvol om het ketamine-onderzoek in perspectief te plaatsen. De huidige standaardbehandelingen voor angststoornissen zijn gebaseerd op tientallen jaren onderzoek met duizenden deelnemers. CGT is uitgebreid onderzocht in grote gerandomiseerde trials en meta-analyses. SSRI's en SNRI's hebben een bewezen effectiviteit bij meerdere angststoornissen, met bekende bijwerkingen en langetermijngegevens.
Het ketamine-onderzoek bij angst staat daar in schril contrast mee. De totale hoeveelheid bewijs bestaat uit een handvol kleine studies met in totaal enkele tientallen deelnemers. Er zijn geen grote gerandomiseerde trials, geen meta-analyses, geen langetermijngegevens en geen vergelijkende studies met bestaande behandelingen. Dat maakt het onmogelijk om op dit moment te concluderen dat ketamine een effectieve behandeling is voor angststoornissen.
Daarnaast zijn er specifieke zorgen over het gebruik van ketamine bij angst. Ketamine kan zelf angst veroorzaken als bijwerking, met name tijdens de dissociatieve fase. De ervaring van loskoppeling van je lichaam en omgeving kan voor mensen met een angststoornis juist beangstigend zijn. Dit paradoxale effect, een middel dat angst kan verminderen maar ook kan verergeren, maakt het gebruik bij deze doelgroep extra complex.
Wat zeggen Nederlandse richtlijnen?
De Nederlandse multidisciplinaire richtlijn voor angststoornissen, uitgegeven door het Trimbos-instituut, noemt ketamine niet als behandeloptie. De richtlijn volgt de internationale consensus: CGT en SSRI's/SNRI's zijn de eerste keuze, gevolgd door andere psychotherapieën en medicatie bij onvoldoende respons. Ketamine wordt niet afgewezen, maar er is onvoldoende bewijs om het op te nemen als aanbeveling.
Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt ketamine bij de geregistreerde indicaties (anesthesie, pijnbestrijding) en noemt het gebruik bij therapieresistente depressie. Angststoornissen worden niet als indicatie vermeld.
Lopend onderzoek en toekomst
Er lopen wereldwijd nog enkele studies naar ketamine en esketamine bij angststoornissen. Sommige daarvan combineren ketamine met cognitieve gedragstherapie, met het idee dat ketamine het leerproces van de therapie zou kunnen versnellen. De hypothese is dat de verhoogde synaptische plasticiteit die ketamine veroorzaakt, een venster opent waarin het brein ontvankelijker is voor nieuwe, niet-angstige associaties.
Dit is een theoretisch aantrekkelijk idee, maar het bewijs ervoor is voorlopig beperkt tot dieronderzoek en een klein aantal pilotstudies bij mensen. Het zal nog jaren duren voordat duidelijk is of deze aanpak werkt en of de voordelen opwegen tegen de risico's.
Waar het nu op neerkomt
Het onderzoek naar ketamine bij angststoornissen is in een vroeg stadium. De eerste studies laten gemengde resultaten zien: sommige tonen een kortdurend effect, andere vinden geen verschil met placebo. De studies zijn klein, de methodologie verschilt, en er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar. Het is geen standaardbehandeling, niet in Nederland en niet internationaal.
Als je leeft met een angststoornis en je hebt gelezen over ketamine als mogelijke behandeling, dan is de huidige stand van de wetenschap: er is onvoldoende bewijs om het aan te bevelen. De bestaande behandelingen, CGT en medicatie, hebben veel meer onderbouwing. Heb je vragen over je behandelopties, bespreek die dan met je huisarts of behandelaar.
Onderzoek naar ketamine en esketamine ontwikkelt zich. Wij vatten studies samen in begrijpelijke taal en plaatsen resultaten in context. Nieuwe inzichten kunnen eerdere conclusies aanvullen of veranderen. Dit artikel is geen medisch advies. Heb je vragen over angststoornissen of behandelmogelijkheden? Neem contact op met je huisarts of behandelaar.
