Hoe werkt ketamine? Het effect op je hersenen uitgelegd

Een ander mechanisme dan traditionele antidepressiva

De meeste antidepressiva die in Nederland worden voorgeschreven, werken op het serotoninesysteem. SSRI's (selectieve serotonineheropnameremmers) zoals fluoxetine, sertraline en citalopram verhogen de hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet. Het duurt doorgaans twee tot zes weken voordat patiënten een effect merken. Ketamine doet iets fundamenteel anders. Het grijpt aan op een ander neurotransmittersysteem, het glutamaatsysteem, en het effect kan binnen uren optreden. Dat heeft het tot een van de meest onderzochte stoffen in de psychiatrie van de afgelopen twintig jaar gemaakt.

Om te begrijpen hoe ketamine werkt, moeten we eerst kijken naar hoe hersencellen met elkaar communiceren, en waar ketamine dat proces beïnvloedt.

Glutamaat: de belangrijkste neurotransmitter

Glutamaat is de meest voorkomende stimulerende neurotransmitter in de menselijke hersenen. Het speelt een rol bij vrijwel elk cognitief proces: leren, geheugen, aandacht, emotieregulatie. Hersencellen (neuronen) communiceren met elkaar door neurotransmitters af te geven in de synaptische spleet, de ruimte tussen twee neuronen. Glutamaat activeert receptoren op het ontvangende neuron, waardoor er een signaal wordt doorgegeven.

Er zijn verschillende soorten glutamaatreceptoren, maar voor het werkingsmechanisme van ketamine is er één die centraal staat: de NMDA-receptor.

De NMDA-receptor

De NMDA-receptor (N-methyl-D-aspartaat-receptor) is een type glutamaatreceptor dat betrokken is bij synaptische plasticiteit, het vermogen van hersenen om nieuwe verbindingen te maken en bestaande te versterken. Dit is de basis van leren en geheugen, maar ook van het vermogen van het brein om zich aan te passen aan veranderingen.

De NMDA-receptor werkt als een soort poort. Normaal gesproken wordt hij geopend wanneer glutamaat eraan bindt, waardoor calcium de cel in kan stromen. Dit calciumsignaal zet een reeks processen in gang die de verbinding tussen twee neuronen versterken. Dit mechanisme staat bekend als langetermijnpotentiëring (LTP) en is fundamenteel voor het vormen van nieuwe herinneringen en het aanpassen van gedragspatronen.

Ketamine is een NMDA-receptorantagonist. Dat betekent dat het de NMDA-receptor blokkeert. Het bindt zich aan de receptor en voorkomt dat glutamaat zijn normale signaal kan doorgeven. Maar hier wordt het interessant: het effect van die blokkade is niet simpelweg een remming van hersenactiviteit.

De glutamaatgolf: wat er gebeurt na de blokkade

Onderzoekers hebben ontdekt dat de NMDA-blokkade door ketamine een paradoxaal effect heeft. In plaats van minder hersenactiviteit, ontstaat er juist een tijdelijke toename van glutamaatafgifte in bepaalde hersengebieden. Dit wordt soms de "glutamate surge" of glutamaatgolf genoemd.

Hoe kan een blokkade leiden tot meer activiteit? De huidige theorie, beschreven door onder anderen Abdallah et al. (2015) en Duman & Aghajanian (2012), gaat als volgt. Ketamine blokkeert bij voorkeur de NMDA-receptoren op een specifiek type hersencel: de GABAerge interneuronen. Dit zijn remmende cellen die normaal gesproken de activiteit van andere, stimulerende neuronen in toom houden. Door de NMDA-receptoren op deze remmende cellen te blokkeren, valt hun remmende werking weg. Het resultaat is dat de stimulerende neuronen tijdelijk actiever worden en meer glutamaat afgeven.

Deze verhoogde glutamaatafgifte activeert een ander type receptor: de AMPA-receptor. De activering van AMPA-receptoren zet een cascade van intracellulaire processen in gang die uiteindelijk leiden tot iets dat steeds meer aandacht krijgt in het depressieonderzoek: neuroplasticiteit.

Neuroplasticiteit en BDNF

Neuroplasticiteit is het vermogen van de hersenen om zich structureel en functioneel aan te passen. Bij mensen met depressie is dit vermogen vaak verminderd. Onderzoek laat zien dat chronische stress en depressie leiden tot een afname van synaptische verbindingen in bepaalde hersengebieden, met name in de prefrontale cortex (het gebied dat betrokken is bij planning, besluitvorming en emotieregulatie).

Ketamine lijkt dit proces tijdelijk om te keren. De glutamaatgolf en de daaropvolgende AMPA-activering stimuleren de productie van BDNF (brain-derived neurotrophic factor), een eiwit dat de groei en het onderhoud van neuronen bevordert. BDNF activeert op zijn beurt de mTOR-signaleringsroute, een moleculair mechanisme dat betrokken is bij de vorming van nieuwe synapsen.

Dieronderzoek door Li et al. (2010) liet zien dat een enkele dosis ketamine binnen 24 uur leidde tot een toename van synaptische verbindingen in de prefrontale cortex van ratten. De ratten vertoonden ook minder depressief-achtig gedrag. Dit was een van de eerste studies die een direct verband legde tussen de snelle antidepressieve werking van ketamine en structurele veranderingen in het brein.

Het default mode network

Een ander perspectief op de werking van ketamine komt uit de neurobeeldvorming. Met fMRI-scans (functionele MRI) kunnen onderzoekers in real time zien welke hersengebieden actief zijn. Bij mensen met depressie is er vaak sprake van hyperactiviteit in het zogenaamde default mode network (DMN).

Het DMN is een netwerk van hersengebieden dat actief is wanneer je niet bezig bent met een specifieke taak. Het is betrokken bij zelfreflectie, dagdromen en het verwerken van herinneringen. Bij depressie is het DMN vaak overactief, wat gepaard gaat met piekeren, negatieve zelfreflectie en het vastzitten in sombere gedachtenpatronen.

Onderzoek van Scheidegger et al. (2012) en anderen laat zien dat ketamine de activiteit en de onderlinge verbindingen binnen het DMN tijdelijk verstoort. Dit zou kunnen verklaren waarom mensen na een ketaminebehandeling rapporteren dat het piekeren vermindert en dat ze de wereld tijdelijk "anders" ervaren. De dissociatieve effecten van ketamine, het gevoel van onthechting van jezelf of je omgeving, hangen vermoedelijk ook samen met deze veranderingen in het DMN.

Waarom het effect snel is maar ook weer verdwijnt

Een van de meest opvallende kenmerken van ketamine als antidepressivum is de snelheid van het effect. Terwijl SSRI's weken nodig hebben, kan ketamine binnen uren tot een dag een merkbare verbetering van depressieve symptomen geven. Maar dit effect is ook tijdelijk: bij de meeste patiënten verdwijnt het binnen een tot twee weken na een enkele toediening.

Dit past bij het mechanisme. De initiële glutamaatgolf en de daaropvolgende synaptische groei zijn tijdelijke processen. Zonder herhaalde behandeling keren de hersenen terug naar hun oorspronkelijke toestand. Daarom worden bij ketaminebehandelingen voor depressie meestal meerdere sessies gegeven, vaak een serie van vier tot zes infusies over enkele weken, soms gevolgd door onderhoudsbehandelingen.

De vraag of herhaalde ketaminebehandelingen op de lange termijn veilig zijn, is nog niet volledig beantwoord. Langetermijnstudies zijn beperkt, en er zijn zorgen over tolerantieopbouw, afhankelijkheid en orgaanschade bij langdurig gebruik. Dit is een van de redenen waarom ketaminebehandeling in Nederland alleen plaatsvindt onder medisch toezicht.

Wat we nog niet weten

Ondanks twee decennia onderzoek zijn er nog veel open vragen over het werkingsmechanisme van ketamine. Een aantal daarvan:

De rol van metabolieten. Ketamine wordt in het lichaam afgebroken tot verschillende metabolieten, waaronder hydroxynorketamine (HNK). Onderzoek van Zanos et al. (2016) suggereerde dat HNK mogelijk verantwoordelijk is voor het antidepressieve effect, niet ketamine zelf. Als dat klopt, zou dat nieuwe behandelmogelijkheden openen met minder bijwerkingen. Maar deze bevinding is nog niet bevestigd in humane studies.

Waarom werkt het niet bij iedereen? Niet alle patiënten met depressie reageren op ketamine. Waarom de ene persoon wel en de andere niet reageert, is onduidelijk. Er worden genetische factoren, ernst van de depressie en eerdere behandelgeschiedenis onderzocht als mogelijke voorspellers, maar er is nog geen betrouwbaar profiel van de "ideale responder".

De relatie tussen dissociatie en werkzaamheid. Ketamine veroorzaakt dissociatieve effecten: een gevoel van onthechting, veranderde tijdsbeleving, soms visuele verstoringen. Sommige onderzoekers denken dat deze dissociatie noodzakelijk is voor het antidepressieve effect, anderen denken dat het een onafhankelijke bijwerking is. Onderzoek naar esketamine (Spravato) en R-ketamine probeert deze vraag te beantwoorden.

Ketamine versus klassieke antidepressiva: een overzicht

Om de verschillen samen te vatten: klassieke antidepressiva zoals SSRI's werken door de hoeveelheid serotonine in de synaptische spleet te verhogen. Ze veranderen de balans van neurotransmitters, maar het duurt weken voordat de downstream effecten op neuroplasticiteit merkbaar worden. Ketamine slaat die stap over door direct in te grijpen op het glutamaatsysteem, waardoor de cascade van AMPA-activering, BDNF-productie en synaptische groei sneller op gang komt.

Dat maakt ketamine niet per definitie beter. SSRI's zijn bij veel mensen effectief, hebben een lang veiligheidsprofiel en zijn geschikt voor dagelijks gebruik over langere perioden. Ketamine heeft een ander risicoprofiel: het moet onder medisch toezicht worden toegediend, het kan dissociatieve effecten veroorzaken, het heeft verslavend potentieel en de langetermijnveiligheid is minder goed onderzocht.

De waarde van ketamine ligt vooral bij patiënten die niet reageren op bestaande behandelingen, de zogenaamde therapieresistente depressie. Voor deze groep biedt het een nieuw aangrijpingspunt dat fundamenteel verschilt van alles wat eerder beschikbaar was.