Esketamine vs ketamine: wat is het verschil?

Eén molecuul, twee spiegelbeelden

Ketamine is een molecuul dat in twee spiegelbeeldige vormen bestaat, net zoals een linker- en rechterhand. In de scheikunde heten deze vormen enantiomeren. Bij ketamine zijn dat S-ketamine (esketamine) en R-ketamine (arketamine). De standaard ketamine die al decennia in ziekenhuizen wordt gebruikt, is racemisch ketamine: een mengsel van gelijke delen S- en R-ketamine.

Esketamine is dus niet een “andere stof” dan ketamine, maar een specifiek onderdeel ervan. Het onderscheid is relevant omdat de twee enantiomeren iets verschillende eigenschappen hebben — en omdat esketamine als apart geneesmiddel is geregistreerd voor de behandeling van therapieresistente depressie.

Het chemische verschil: S versus R

Het verschil tussen S-ketamine en R-ketamine zit in de ruimtelijke ordening van de atomen rond het chirale centrum — een koolstofatoom in het molecuul waar de twee vormen spiegelbeeldig van elkaar afwijken. Dit lijkt een klein detail, maar het heeft gevolgen voor hoe het molecuul zich bindt aan receptoren in de hersenen.

Bindingsaffiniteit

Onderzoek laat zien dat S-ketamine (esketamine) een drie tot vier keer hogere affiniteit heeft voor de NMDA-receptor dan R-ketamine. Dat wil zeggen: esketamine bindt sterker aan de receptor. In de praktijk betekent dit dat er minder esketamine nodig is om dezelfde mate van NMDA-blokkade te bereiken als met racemisch ketamine.

Dit verschil in bindingssterkte is beschreven in meerdere farmacologische studies, onder meer door Zanos et al. (2018) in Pharmacological Reviews. De onderzoekers vonden dat de twee enantiomeren niet alleen in potentie verschillen, maar mogelijk ook in hun werkingsmechanisme. Er zijn aanwijzingen dat R-ketamine via aanvullende paden werkt die bij S-ketamine minder actief zijn, hoewel het bewijs hiervoor nog in ontwikkeling is.

Metabolisme

S-ketamine en R-ketamine worden in het lichaam op vergelijkbare maar niet identieke manieren afgebroken. Beide worden door de lever gemetaboliseerd, maar de snelheid verschilt enigszins. Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt dat esketamine sneller wordt geklaard dan racemisch ketamine, wat bijdraagt aan een iets korter werkingsprofiel.

Toedieningsvormen: neusspray versus infuus

Een van de grootste praktische verschillen tussen esketamine en ketamine in de klinische praktijk is de manier van toediening.

Esketamine: neusspray (Spravato)

Esketamine is geregistreerd als neusspray onder de merknaam Spravato (fabrikant Janssen/Johnson & Johnson). De neusspray wordt in de neus toegediend door de patiënt zelf, onder toezicht van een arts of verpleegkundige. De standaarddosering is 56 mg of 84 mg per sessie.

Na toediening blijft de patiënt minimaal twee uur in de kliniek voor observatie. Bijwerkingen zoals dissociatie, duizeligheid en een tijdelijke bloeddrukstijging worden gemonitord. Het effect treedt binnen 15 tot 30 minuten op en neemt na één tot twee uur geleidelijk af.

Spravato is in de Europese Unie goedgekeurd voor twee indicaties: therapieresistente depressie (in combinatie met een oraal antidepressivum) en acute depressieve episodes met suïcidale gedachten of gedrag (als kortstondige noodbehandeling). Meer details staan in ons artikel over esketamine neusspray.

Ketamine: intraveneus infuus

Racemisch ketamine wordt bij depressie doorgaans intraveneus toegediend — via een infuus in de arm. De infusie duurt meestal 40 minuten en vindt plaats onder continue monitoring. De hoeveelheid wordt door de arts bepaald op basis van het lichaamsgewicht.

Het intraveneuze infuus wordt in Nederland off-label toegepast. Dat betekent dat ketamine niet specifiek is geregistreerd als antidepressivum, maar dat artsen het onder bepaalde voorwaarden wel voor deze indicatie mogen voorschrijven. Het infuus wordt aangeboden door gespecialiseerde klinieken, GGZ-instellingen en academische ziekenhuizen. Meer over de procedure lees je in ons artikel over het ketamine-infuus.

Andere toedieningsvormen

Naast neusspray en infuus bestaan er ook andere toedieningsvormen die in sommige contexten worden gebruikt: orale tabletten, sublinguaal (onder de tong) en intramusculaire injecties. In Nederland worden deze vormen minder frequent toegepast bij depressie. Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt dat de biologische beschikbaarheid per toedieningsvorm sterk verschilt, wat invloed heeft op de voorspelbaarheid van het effect.

Werkzaamheid vergeleken

De vraag die veel patiënten en artsen bezighoudt: welke vorm werkt beter? Het eerlijke antwoord is dat we dat nog niet definitief weten.

Esketamine: het studiebewijds

Esketamine neusspray is goedgekeurd op basis van meerdere gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies (de zogeheten TRANSFORM-studies). De studie van Popova et al. (2019), gepubliceerd in het American Journal of Psychiatry, toonde aan dat esketamine in combinatie met een nieuw antidepressivum effectiever was dan een placebo-neusspray in combinatie met een nieuw antidepressivum.

Het effect was statistisch significant, maar de klinische relevantie wordt genuanceerd beoordeeld. Het placebo-effect was groot in deze studies, wat een bekende complicatie is bij depressie-onderzoek. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft esketamine desondanks goedgekeurd, met als voorwaarde dat het middel alleen wordt toegepast bij therapieresistente depressie en onder medisch toezicht.

IV ketamine: het studiebewijds

Het onderzoek naar intraveneuze racemisch ketamine bij depressie is ouder en omvangrijker wat betreft het aantal studies, maar de individuele studies zijn vaak kleiner dan de registratiestudies van esketamine. De meta-analyse van Kishimoto et al. (2016), gepubliceerd in Psychological Medicine, analyseerde 21 studies en concludeerde dat IV ketamine een snel en robuust antidepressief effect liet zien, met responscijfers die doorgaans hoger lagen dan die van esketamine neusspray.

Dat wil niet automatisch zeggen dat IV ketamine beter werkt. De studies zijn niet direct vergelijkbaar: andere patiëntenpopulaties, andere vergelijkingsarmen en andere meetmomenten. Een van de weinige directe vergelijkingsstudies — Correia-Melo et al. (2020) in Therapeutic Advances in Psychopharmacology — vond vergelijkbare resultaten voor beide vormen, maar de studie was klein en meer onderzoek is nodig.

R-ketamine: toekomstig alternatief?

Interessant is dat preklinisch onderzoek suggereert dat R-ketamine (arketamine) mogelijk een sterker en langer aanhoudend antidepressief effect heeft dan S-ketamine, met minder bijwerkingen zoals dissociatie. Studies in muizen door Zanos et al. (2016), gepubliceerd in Nature, lieten veelbelovende resultaten zien. Klinische studies bij mensen lopen, maar resultaten zijn nog beperkt. R-ketamine is op dit moment niet geregistreerd als geneesmiddel.

Bijwerkingen vergeleken

De bijwerkingen van esketamine en racemisch ketamine overlappen grotendeels, maar er zijn accentverschillen.

Dissociatie

Zowel esketamine als IV ketamine kunnen dissociatie veroorzaken. In klinische studies wordt dissociatie bij esketamine neusspray gemeld bij 60 tot 70 procent van de patiënten, doorgaans mild tot matig en voorbijgaand. Bij IV ketamine variëren de cijfers, afhankelijk van de dosering. Sommige artsen rapporteren dat dissociatie bij IV ketamine iets intenser kan zijn, maar directe vergelijkende gegevens zijn schaars.

Bloeddrukverhoging

Beide vormen kunnen een tijdelijke stijging van de bloeddruk veroorzaken. Bij esketamine neusspray wordt de bloeddruk standaard voor en na elke sessie gemeten. Bij IV ketamine wordt dit eveneens gemonitord. Het Farmacotherapeutisch Kompas vermeldt dat de bloeddrukstijging bij beide vormen doorgaans mild en van korte duur is, maar dat patiënten met ongecontroleerde hypertensie niet in aanmerking komen.

Misselijkheid en duizeligheid

Misselijkheid komt bij beide vormen voor, maar wordt bij IV ketamine iets vaker gemeld. Duizeligheid is bij esketamine neusspray een van de meest frequente bijwerkingen. Bij de meeste patiënten zijn deze bijwerkingen mild en verdwijnen ze binnen enkele uren.

Registratiestatus en juridisch kader

Het verschil in juridische status is wezenlijk en heeft directe gevolgen voor de beschikbaarheid en vergoeding in Nederland.

Esketamine (Spravato)

Spravato is door de EMA geregistreerd en goedgekeurd voor specifieke indicaties. Het middel is opgenomen in het basispakket van de Nederlandse zorgverzekering onder voorwaarden. Toediening vindt uitsluitend plaats in gecertificeerde centra. Er is een REMS-programma dat ervoor zorgt dat het middel niet wordt meegegeven voor thuisgebruik.

Racemisch ketamine (IV)

Racemisch ketamine is al decennialang geregistreerd als anestheticum. Het gebruik bij depressie is off-label: niet in de registratie opgenomen, maar door artsen toegepast op basis van wetenschappelijk bewijs en klinische ervaring. Off-label voorschrijven is in Nederland toegestaan, mits de arts dit onderbouwt en de patiënt informeert.

Het off-label karakter heeft gevolgen voor de vergoeding. De route naar vergoeding verschilt per verzekeraar en per kliniek. Meer hierover lees je in ons artikel over kosten en vergoeding.

Kosten vergeleken

De kosten per sessie liggen voor beide behandelvormen in een vergelijkbare orde van grootte: 300 tot 600 euro per sessie, afhankelijk van de kliniek en wat er is inbegrepen. Het verschil zit in de structuur van de kosten.

Bij esketamine neusspray is het middel zelf duurder (het is een gepatenteerd farmaceutisch product), maar de vergoedingsroute is duidelijker omdat het in het basispakket zit. Bij IV ketamine is de grondstof goedkoop (racemisch ketamine als generiek middel), maar de kosten voor de infuusprocedure, monitoring en kliniekgebruik maken het totaalbedrag vergelijkbaar. De vergoeding is minder voorspelbaar vanwege het off-label karakter.

Welke vorm is “beter”?

De vraag welke vorm beter is, laat zich niet eenvoudig beantwoorden. Het hangt af van meerdere factoren:

• Beschikbaarheid: Esketamine neusspray is beschikbaar in gecertificeerde centra. IV ketamine wordt aangeboden door een breder scala aan behandelaars, maar niet overal.
• Vergoeding: Esketamine heeft een duidelijker vergoedingspad. IV ketamine verschilt per verzekeraar.
• Voorkeur van patiënt: Sommige patiënten geven de voorkeur aan een neusspray boven een infuusnaald, of andersom.
• Klinische beoordeling: De psychiater beoordeelt welke vorm het meest geschikt is op basis van de individuele situatie, eerdere behandelingen en eventuele contra-indicaties.
• Wetenschappelijk bewijs: Beide vormen worden ondersteund door wetenschappelijk bewijs, maar de aard en omvang van het bewijs verschilt.

De keuze is altijd een gezamenlijke beslissing van arts en patiënt, gebaseerd op de specifieke situatie. Dit artikel kan helpen om dat gesprek goed voorbereid in te gaan.

Toekomst: wat komt er aan?

Het onderzoeksveld rond ketamine en depressie ontwikkelt zich snel. Naast esketamine en racemisch ketamine wordt er gekeken naar R-ketamine (arketamine), hydroxynorketamine (een metaboliet van ketamine) en andere NMDA-gerelateerde stoffen. Het UMCG en andere Nederlandse academische centra zijn actief betrokken bij dit onderzoek.

Of deze nieuwe varianten een rol gaan spelen in de klinische praktijk, is afwachten. De huidige stand van de wetenschap biedt twee bewezen opties — esketamine neusspray en IV racemisch ketamine — elk met hun eigen voor- en nadelen.

Samenvatting

Esketamine (S-ketamine) en racemisch ketamine zijn chemisch verwant maar niet identiek. Esketamine heeft een hogere affiniteit voor de NMDA-receptor en is als neusspray (Spravato) geregistreerd voor therapieresistente depressie. Racemisch ketamine wordt als infuus off-label toegepast. Beide vormen laten in studies een antidepressief effect zien, maar directe vergelijkingsstudies zijn schaars.

De keuze tussen beide vormen hangt af van beschikbaarheid, vergoeding, klinische beoordeling en persoonlijke voorkeur. Bespreek de opties met je psychiater. Dit artikel biedt achtergrondinformatie om dat gesprek goed voor te bereiden.